La enfermedad

 

Acerca de la enfermedad de Niemann Pick

La enfermedad de Niemann-Pick pertenece al grupo de enfermedades de depósito lisosomal (también llamadas  lisosomales) que afectan el metabolismo y causan la acumulación de sustancias tóxicas en las células del cuerpo. Son causadas por mutaciones genéticas y se heredan de forma autosómica recesiva. Esto quiere decir que, para estar afectada una persona debe heredar 2 genes defectuosos (uno del padre y otro de la madre).

Las formas de presentación más comunes son:

Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B
(déficit de esfingomielinasa): es causado por la deficiencia de una enzima llamada Esfingomielinasa ácida, que lleva a la acumulación de esfingomielina en la célula. Esto se debe a una mutación en el cromosoma 11. Más información.
 
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: si bien no es causado por una deficiencia enzimática, el resultado final es el mismo – una acumulación de sustancias tóxicas en la célula (en este caso colesterol y otros lípidos). Esto se debe a una mutación en el gen NPC1 ubicado en el cromosoma 18 (95% de los casos) o en el gen NPC2 ubicado en el cromosoma 14 (5% restante). Más información.
 
Los distintos tipos de la enfermedad son diferentes en cuanto a la causa, pero similares en cuanto a la presentación clínica, motivo por el cual se les dio a todas el nombre de “Niemann-Pick”, en honor a dos médicos que describieron los síntomas a principios del siglo xx.

 
¿Cuál es la causa de la enfermedad?

Niemann-Pick es una enfermedad hereditaria, de carácter autosómico recesivo. Esto significa que ambos padres deben ser portadores de un gen defectuoso, e implica que, en cada embarazo de una pareja portadora, las chances de que el niño nazca afectado son del 25%, 50% que sea portador, y 25% que no sea ni afectado ni portador.
 
Que una enfermedad se herede en forma recesiva indica que se necesitan 2 copias defectuosas de un gen (una en cada cromosoma) para estar afectado, y que si un individuo es portador de 1 solo gen defectuoso, los efectos de dicha mutación no son detectables y no tienen efecto en su salud (ya que el gen “normal” compensa la deficiencia del otro). Sin embargo, si dicho individuo tiene un hijo con otra persona que también es portadora, entonces existe la posibilidad de que el hijo herede ambos genes defectuosos y padezca la enfermedad.

Dado que un individuo portador no tendrá síntomas que le hagan sospechar de su condición, y que no se realizan de forma sistemática análisis de ADN para detectar las posibles mutaciones en los miles de genes contenidos en nuestros cromosomas, no existe forma de saber si uno es portador de un gen defectuoso cuando no ha habido en la familia casos previos de la enfermedad. Cuando un niño es diagnosticado con Niemann-Pick, el diagnóstico generalmente toma por sorpresa a los padres, quienes no hubiesen tenido forma de conocer su condición de portadores ni de prepararse o prevenir dicha situación. En la mayoría de los casos, se tarda muchos años en llegar al diagnóstico, y durante ese período es posible que la familia tenga otros hijos. Ante el diagnóstico de este tipo de enfermedades, es muy importante procurar a la familia de asesoría genética para comprender la herencia de la enfermedad y evaluar el riesgo de que otros hijos/hermanos estén afectados.

 

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NIEMANN PICK tipos A y B

Desarrollaremos los siguientes items:

¿Qué es?, Síntomas, Diagnóstico, Tratamiento, y Prevención.

 

¿Qué es?

Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick (NPA y NPB), también llamados Deficiencia de Esfingomielinasa (ASMD por sus siglas en inglés), son causado por la deficiencia de una enzima específica: la Esfingomielinasa Ácida. Esta enzima se encuentra en unos compartimientos especiales de la célula llamados lisosomas, y es necesaria para metabolizar un tipo de lípidos llamado “esfingomielina”. Cuando la enzima está ausente o no funciona correctamente, la esfingomielina no puede ser degradada correctamente y se acumula dentro de la célula, causando la muerte de la misma, lo que resulta en el mal funcionamiento de algunos órganos del cuerpo.

Si bien se los denomina distinto, los tipos A y B de la Enf. De Niemann-Pick son causados por la misma deficiencia enzimática, y se considera actualmente que representan dos extremos de una misma enfermedad. La diferencia radica en las manifestaciones clínicas y en la severidad de las mismas. Quienes padecen NPA muestran signos de la enfermedad muy tempranamente, tienen un serio compromiso neurólogico, y generalmente fallecen antes de los 5 años de edad. Se cree que esto esta asociado a una mutación más severa  del gen que codifica la esfingomielinasa ácida, que resulta en una actividad nula o casi nula de la enzima (<1%).
En contraste, se cree que los pacientes con NPB preservan cierta actividad residual de la enzima, por lo que raramente tienen manifestaciones neurológicas y sobreviven hasta la juventud o la edad adulta. Entre las complicaciones de salud se pueden mencionar el aumento del tamaño del hígado y del bazo, y problemas respiratorios, los que pueden a su vez ocasionar problemas cardiovasculares y enfermedad cardíaca. También hay casos que se ubican entre estos dos extremos, y suelen denominarse Niemann-Pick intermedia o tipo A/B. La realidad es que hay un abanico de presentaciones en las que varían notablemente la edad de comienzo, la complejidad y severidad de los síntomas, y lo cierto es que el caso de cada paciente es único.

Hoy se conocen aproximadamente 1200 casos de esta enfermedad a nivel mundial, siendo la mayoría del tipo B o una forma intermedia.

 

Síntomas

Niemann-Pick A se manifiesta en los primeros meses de vida, y los síntomas incluyen generalmente una combinación de:
-  Dificultad para alimentarse
-  Ictericia prolongada
-  Aumento del tamaño del abdomen en un período de 3-6 meses
-  Pérdida progresiva de funciones motoras, especialmente luego del primer año de vida
-  Retraso madurativo
-  Irritabilidad
-  Mancha macular color cereza en la retina (se ve con examen de fondo de ojo)
-  Infecciones respiratorias a repetición

Niemann-Pick B es genéticamente similar al tipo A, pero los síntomas son más variables y generalmente menos agresivos.
-  Hepatomegalia/esplenomegalia durante la infancia
-  Empeoramiento gradual de la función pulmonar susceptible a infecciones respiratorias
-  Perfil de lípidos en sangre alterado
-  Evidencia progresiva de enfermedad cardiovascular y hepática
-  Descenso en el recuento de plaquetas en sangre
-  Retardo del crecimiento, baja talla.

No todos los pacientes diagnosticados con ASMD entran distintivamente en uno u otro tipo de la enfermedad. En estos casos, puede que se acuñe el diagnóstico “Niemann-Pick A/B”, y con el tiempo la progresión de la enfermedad indicará se es más compatible con NPA o NPB.

Diagnóstico

Los síntomas de NP/ASMD son similares a los de otras enfermedades lisosomales. Adicionalmente, la progresión de la enfermedad varía notablemente en cada paciente, incluso en familias con más de un niño afectado. Esta variabilidad contribuye a que la sospecha sea tardía y hace que llegar al diagnóstico sea un verdadero desafío.

Una vez que se sospecha la enfermedad, el diagnóstico se realiza midiendo la actividad de la Esfingomielinasa Ácida en glóbulos blancos. Esta prueba se realiza extrayendo una pequeña muestra de sangre.
Si bien la prueba es útil para detectar casos de pacientes con NPA/NPB, no es lo suficientemente confiable para detectar portadores sanos del gen afectado. Para ello se realiza un análisis de ADN y se buscan mutaciones en el gen que codifica a la esfingomielinasa ácida.

 
Tratamiento

En la actualidad el tratamiento de los tipos A y B de la Enfermedad de Niemann-Pick se enfoca en el manejo de los síntomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados. Esto incluye, entre otras cosas:

Niemann-Pick A
- Terapia física y ocupacional para preservar las funciones
- Soporte nutricional; puede considerarse alimentación por sonda nasogástrica/ gastrostomía
-  Manejo de las alteraciones del sueño
 
Niemann-Pick B
- Manejo de los episodios de sangrado; puede considerarse la transfusión de sangre
- Oxigenoterapia
- Tratamiento para controlar los niveles de lípidos en sangre
- Soporte nutricional

Terapias en estudio:
En la actualidad se está evaluando el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick B con terapia de reemplazo enzimático, mediante la cual se administra al cuerpo un análogo de la enzima defectuosa producida en un laboratorio. Este tipo de terapia ya está siendo utilizado para otras enfermedades lisosomales y actualmente se está desarrollando un ensayo clínico para probar su eficacia y seguridad en NPB  (no disponible en Argentina).

 

 

NIEMANN PICK Tipo C

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¿Qué es?, Síntomas, Diagnóstico, Tratamiento, y Prevención.

 

¿Qué es?

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es muy distinta de los tipos A y B. Si bien se trata también de una enfermedad lisosomal, en este caso la causa no radica en el déficit o ausencia de una enzima, sino en un defecto en unas proteínas involucradas en el metabolismo del colesterol y de otros lípidos dentro de la célula. El resultado es la acumulación de cantidades excesivas de colesterol dentro del hígado y el bazo, y de otros lípidos en el cerebro. Este depósito origina una alteración gradual en las células, deteriorándolas, deformándolas (células esponjosas) y finalmente causando la muerte de éstas, lo que lleva al mal funcionamiento de los órganos afectados con las consecuentes manifestaciones clínicas. El defecto del metabolismo ocasionalmente conduce a la reducción secundaria de la actividad de la esfingomielinasa ácida en algunas células, razón por la que se del tipo A y B.

Gracias a los estudios genético-moleculares, ahora se divide a la enfermedad de NPC en dos subtipos: NPC1 Y NPC2, ya que cada uno es causado por una mutación en un gen diferente (NPC-1 y NPC-2 respectivamente).

 

Esquema del Gen NPC1 cromosoma 18 (18q11-12) y del Gen NPC2 cromosoma 14 (14q24-3)

 

Por tratarse de una enfermedad genética, una persona con NPC está afectada desde el nacimiento. Sin embargo, la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad, desde antes del nacimiento hasta la vida adulta, aunque lo más frecuente es la aparición de los síntomas en la edad escolar. NPC tiene una presentación clínica muy variada, pero se caracteriza por deterioro neurológico progresivo que llega a ser discapacitante en los estadíos avanzados de la enfermedad. Generalmente los síntomas son de comienzo insidioso, muy variados y pueden confundirse con enfermedades mucho más comunes, motivo por el cual el diagnóstico suele demorarse por meses o incluso años. Hay un abanico de presentaciones en las que varían notablemente la edad de comienzo, la complejidad y severidad de los síntomas, y la tasa de progresión de la enfermedad, y lo cierto es que el caso de cada paciente es único.

 

Síntomas

NPC es el tipo más variable de la enfermedad de Niemann-Pick, ningún síntoma individual se debe usar para incluir o excluir el diagnóstico de Niemann-Pick tipo C. Los síntomas pueden no aparecer todos al mismo tiempo, y muchas veces aparecen de forma sutil y cuesta reconocerlos. Algunos síntomas pueden aparecer y después desaparecer, en las etapas iniciales de la enfermedad pueden manifestarse sólo algunos de los síntomas, y algunos pueden no presentarse nunca.
A continuación se detallan los síntomas más comunes:
- Ictericia neonatal persistente (coloración amarilla de la piel)
- Hígado y/o bazo de mayor tamaño (hepatoesplenomegalia)
- Dificultad para mover los ojos hacia arriba y hacia abajo
(parálisis supranuclear de la mirada vertical)
- Inestabilidad, torpeza, problemas para caminar (ataxia)
- Posturas anormales de brazos y piernas (distonía)
- Dificultad para tragar, que inicialmente se manifiesta como tos al tomar líquidos (disfagia)
- Mala pronunciación, habla irregular (disartria)
- Dificultades de aprendizaje y deterioro intelectual progresivo (deterioro cognitivo - demencia)
- Pérdida repentina del tono muscular, generalmente asociado a un estímulo emocional como la risa (cataplexia gelástica) – puede llevar a caídas o ser algo sutil como un cabeceo.
- Temblores que acompañan el movimiento y, en algunos casos, convulsiones.
- En la forma adulta, a veces se manifiesta como una enfermedad psiquiátrica (esquizofrenia, psicosis, delirios) que no responde completamente a los tratamientos convencionales.

Los síntomas son progresivos pero la tasa de progresión es diferente entre las personas.
Asimismo, los síntomas de Niemann-Pick también se encuentran en otras enfermedades más comunes. Estos factores la hacen de difícil diagnostico, en muchos casos se la ha diagnosticado incorrectamente como otra enfermedad, como por ejemplo:
- Trastorno Generalizado del Desarrollo (TGD)
- Retraso madurativo
- Ataxia
- Desorden de Déficit de Atención (DDA)
- Esclerosis múltiple
- Esquizofrenia, psicosis, entre otras...

La parálisis supranuclear de la mirada vertical es altamente sugestiva de NPC. Se trata de la incapacidad de mover los ojos hacia arriba y/o hacia abajo. Los padres generalmente notan esto cuando su hijo sube o baja escaleras, mira televisión sentado en el piso, o en situaciones similares en las que el niño mueve toda la cabeza para mirar algo, en vez de mover solamente los ojos.

 

Diagnóstico

La enfermedad de Niemann- Pick tipo C se diagnostica inicialmente mediante una biopsia de piel, y se realiza un cultivo de fibroblastos y tinción con filipina. Este método es el más utilizado y consiste en cultivar las células en el laboratorio y para estudiar su capacidad para transportar y almacenar colesterol. Este proceso demora entre 40 y 60 días.

Mientras tanto, puede hacerse un estudio de sangre para medir niveles de quitotriosidasa, que suele estar aumentada en la mayoría (aunque no todos) los pacientes con NPC.

En Argentina desde 2012 se realiza la tinción de Filipina, y desde el 2013 tambien los estudios genéticos y medición de oxisteroles, contáctese con nosotros para más información.

Una vez confirmado el diagnóstico, es posible realizar el examen genético molecular para determinar cuáles son las mutaciones del gen. Esta información es útil para realizar la asesoría genética de la familia y para conocer si otros miembros del grupo familiar están afectados o son portadores.
Siendo una enfermedad tan rara y con síntomas inespecíficos, es probable que antes de realizar la tinción de filipina el profesional tratante quiera descartar otras enfermedades más comunes. En el proceso diagnóstico, es posible que se realicen estudios que descarten otras enfermedades y/o sugieran NPC.

Entre los exámenes adicionales se pueden mencionar:
- examen ocular de lámpara de hendidura
- videooculografía (estudio del movimiento de los ojos)
- aspiración del hígado o de la médula ósea para determinar si existen histiocitos espumosos
- biopsia hepática (por lo general no es necesaria)
- dosaje de esfingomielinasa
- resonancia magnética de encéfalo
- electroencefalograma, electromiograma, otros

 

Tratamiento

Actualmente se dispone de un fármaco, el miglustat, que fue aprobado en el 2008 en la Comunidad Europea y en 2011 en Argentina para el tratamiento de algunas de las manifestaciones neurológicas en niños y adultos con enfermedad de NPC. El miglustat ha demostrado beneficios clínicos en la disminución de la progresión de la enfermedad de Niemann Pick C, pero no representa una cura.

Se están realizando ensayos clínicos con otros medicamentos, pero aún falta para llegar a resultados definitivos.

El tratamiento de la enfermedad de NPC debe ser integral e interdisciplinario. Adicionalmente al tratamiento específico, es importante realizar terapias de soporte para mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados.
Esto incluye, entre otras cosas:

- Control de las convulsiones, la cataplexia, y otras manifestaciones neurológicas con fármacos
- Evaluación y posible tratamiento de trastornos del sueño
- Kinesiología respiratoria, prevención de infecciones respiratorias
- Terapia física para preservar la movilidad y funcionalidad del aparato músculo esquelético
- Fonoaudiología para preservar el lenguaje y facilitar la comunicación, y para preservar el tono de los músculos relacionados con el habla y la deglución
- Evaluación de la deglución y del estado nutricional, soporte nutricional y posible alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía
- Terapia ocupacional para facilitar la autonomía y la realización de actividades diarias, y para la adaptación de los espacios del hogar
- Seguimiento regular del estado cognitivo

 

Prevención

Por tratarse de una enfermedad rara, y por su herencia autosómica recesiva, lamentablemente no hay forma de saber con anticipación si un hijo va a estar afectado por la Enfermedad de Niemann-Pick cuando uno no conoce su estado de portador de un gen mutado. Ante el diagnóstico de este tipo de enfermedades, es muy importante procurar a la familia de asesoría genética para comprender la herencia de la enfermedad y evaluar el riesgo de que otros hijos/hermanos estén afectados.